MIÉRCOLES, 6 de mayo (HealthDay News/Dr. Tango) -- Unos medicamentos que controlan la "envoltura" de cierto ADN han devuelto el aprendizaje y la memoria a ratones que padecían una enfermedad parecida al alzhéimer, y ahora los científicos creen saber cómo lo lograron.
El hallazgo, que aparece en la edición del 7 de mayo de la revista Nature, sugiere un novedoso objetivo terapéutico para el alzhéimer y otras enfermedades que trastornan el aprendizaje y la memoria.
La líder del estudio, Li-Huei Tsai, profesora Picower de neurociencia del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), explicó que la protagonista es una enzima llamada histona deacetilasa-2 (HDAC2). La función de la HDAC2 en la célula es controlar con cuánta fuerza envuelve el ADN cromosómico carretes proteicos llamados histonas.
El nivel de holgura de esa envoltura parece influir sobre la cognición en ratones, señalaron los investigadores.
Si la proteína se sobreexpresa, los ratones tienen problemas de aprendizaje, por ejemplo para solucionar un laberinto de agua. Pero si la HDAC2 se elimina del todo o su actividad se reduce mediante inhibidores químicos, la capacidad de aprender de los ratones mejora, encontró el equipo.
Los nuevos hallazgos ayudan a explicar los resultados de un estudio anterior, también del grupo de Tsai. Éste mostraba que un fármaco no específico tipo inhibidor de la HDAC podía mejorar la función cognitiva en un modelo ratonil de la enfermedad de Alzhéimer.
"Hasta donde una mayor [plasticidad sináptica] es mejor, entonces se esperaría que algo que se opone a la función de la HDAC2 mejore la memoria o la cognición o que al menos mejore la capacidad de un animal de navegar un laberinto acuático", dijo el Dr. Lon Schneider, profesor de psiquiatría, neurología y gerontología de la Universidad del Sur de California. Schneider no participó en el estudio.
Las HDAC desempeñan un papel crítico en las células de los mamíferos, incluso en las humanas. El material genómico que se encuentra dentro de cada célula no existe como moléculas desnudas que flotan libremente. En vez de eso, se compacta cuidadosamente en una estructura llamada cromatina, en la cual el ADN se envuelve alrededor de carretes de histona. Eso hace que para la célula sea mas fácil manipular el ADN, por ejemplo para moverlo durante la división celular. Pero esto tiene un costo. Mientras más fuertemente envuelto esté el ADN, menos accesible será para que las proteínas lean sus instrucciones.
Al regular la potencia de las interacciones entre ADN e histona, la célula puede controlar qué genes se expresan y cuáles no, un nivel de control genético conocido como epigenética. En general, las HDAC tienden a intensificar las interacciones entre histonas y ADN, reprimiendo así la expresión genética.
Al reconocer esto, los fabricantes de fármacos han desarrollado diversos compuestos experimentales inhibidores de las HDAC, sobre todo para el cáncer, que se dirigen a esas enzimas.
Usando un modelo ratonil de la neurodegeneración que acompaña a la enfermedad de Alzheimer, el grupo de Tsai encontró en 2007 que un inhibidor no específico de las HDAC podía restaurar la capacidad de aprendizaje y memoria en los ratones afectados. Pero hay muchas HDAC, al menos once. Así que la pregunta era cuál HDAC era responsable del efecto.
Eventualmente, los investigadores redujeron la lista de candidatos probables a dos: la HDAC1 y la HDAC2. Luego de más pruebas, parecía que la HDAC1 no tenía que ver con la cognición. Pero la HDAC2 sí y las cepas de expresión excesiva y las de expresión deficiente exhibían características opuestas, señaló Tsai.
Mientras que los ratones que expresaban la HDAC2 en exceso tenían un aprendizaje peor que sus pares no afectados, los diseñados para carecer de HDAC2 aprendían mejor.
A nivel celular, la sobreexpresión tenía menos sinapsis y espinas dendríticas, es decir, menos conexiones entre neuronas, y menos plasticidad sináptica en general. Por otro lado, los ratones sin HDAC2 tenían muchas más de estas conexiones entre las células cerebrales, que fomentan el aprendizaje.
Tsai apuntó que la conclusión general "es que la HDAC2 desempeña un papel negativo muy importante en el aprendizaje y la memoria. Pero", añadió, "eso no significa que la HDAC2 es todo el panorama".
Schneider calificó el estudio como "un buen trabajo" con implicaciones farmacológicas obvias, pero sin embargo advirtió que cualquier terapia basada en HDAC2 está a años de distancia.
Por un lado, aunque los inhibidores de las HDAC se encuentran en el mercado como terapias anticancerígenas, todavía no existe ningún fármaco que se dirija específicamente a la HDAC2, y si se identifica uno tardará años de investigación para que llegue a la clínica.
Pero Schneider también apuntó que la literatura está llena de proteínas que en algún momento se mostraron promisorias pero que no funcionaron en los humanos de la misma forma que en los animales.
"Hay tantos fármacos beta amiloideos que se han desarrollado a partir de pruebas en animales que, al administrarse a pacientes de alzhéimer, no hacen nada excepto causar efectos secundarios", lamentó. "Así que, por un lado, esto es tanto un hallazgo que debería avanzarse para averiguar cosas que antagonicen la HDAC2, e incluso podría resultar en una terapia eficaz. Pero quién sabe".
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Para más información sobre la enfermedad de Alzheimer, visite la Alzheimer's Association.
